重視對創(chuàng)傷性腦損傷炎癥反應的研究
顱腦創(chuàng)傷在平、戰(zhàn)時極為常見，在工業(yè)和交通運輸業(yè)較為發(fā)達的地區(qū)，其發(fā)病率更高。在美國，每十萬人群中入院的閉合性顱腦外傷約有200人，開放性顱腦損傷約有12人。目前認為，顱腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性因素，或稱二次腦損傷因素，是造成腦損害發(fā)生、發(fā)展的重要原因。
這些因素涉及：腦缺血、能量代謝障礙、鈣離子超載、氧自由基堆積、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒作用、炎性因子刺激等等。其中炎癥是創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)病理生理過程中的一個重要組成環(huán)節(jié)，由于炎癥反應的復雜性和炎癥因子的多樣性，在顱腦創(chuàng)傷中，炎癥究竟與腦水腫形成、神經(jīng)細胞死亡、顱內(nèi)壓增高的有何種因果關系目前仍不確定。本文就近年來TBI后炎癥反應的機理和意義研究，予以評述如下。
1、炎癥反應：TBI繼發(fā)病理過程的重要組成
TBI后炎癥過程包括細胞炎性反應和遞質炎性反應，前者由中性粒細胞和單核細胞參與，后者涉及細胞因子、化學因子等。研究表明，腦外傷后腦缺血，或炎性細胞成分的積聚，均會誘發(fā)炎癥前細胞因子、化學因子、以及內(nèi)皮細胞-白細胞粘附因子的表達上調(diào)。以下證據(jù)顯示，這些因子的增高可導致繼發(fā)性腦損害：① 細胞因子本身可加重腦損害;②特異性細胞因子拮抗劑(如IL-1ra)可減輕顱腦外傷繼發(fā)的缺血性腦損害;③去除循環(huán)血中的中性白細胞，可減弱顱腦外傷繼發(fā)性缺血性腦損害;④拮抗內(nèi)皮細胞-白細胞粘附因子的效應也可消弱外傷后缺血性腦損害。
2、炎性因子的雙重效應：腦損害與腦保護
細胞因子(Cytokines)是一類炎性生化遞質，它們以前體形式存儲于細胞內(nèi)，創(chuàng)傷發(fā)生后經(jīng)激活可釋放于細胞外產(chǎn)生效應。近年來，國外對急性顱腦損傷后細胞因子作用效應的研究有許多分歧結果。有些研究發(fā)現(xiàn)，TBI后，腦內(nèi)細胞因子與腦水腫、血腦屏障(BBB)破壞、神經(jīng)元細胞死亡、神經(jīng)損傷癥狀加重有關;在實驗性TBI中，用抗體或免疫抑制劑阻斷細胞因子可獲得良好預后。但也有研究支持，細胞因子起神經(jīng)保護作用，誘導神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，促進神經(jīng)元的分化和存活;細胞因子基因敲除鼠或細胞因子受體基因敲除鼠在顱腦創(chuàng)傷后腦水腫明顯加重。上述表明，細胞因子的效應具有雙重性，它既可加重腦繼發(fā)性損害，同時也可誘導神經(jīng)修復和組織重建。細胞因子腦損害/腦保護的雙重性問題，給人們留下了廣大的研究空間。
目前研究較多的細胞因子是：腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、 白介素-6 (interleukin-6, IL-6)、化學因子、粘附分子、抗炎性細胞因子如白介素-10(interleukin-10，IL-10)、轉移生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)。大鼠TBI模型和人類TBI中，TNF含量增高，并與組織損傷程度和臨床癥狀輕重有關，這種關系存在明顯劑量-反應效應和時相關系。但有研究指出，在TNF敲除鼠中，TNF早期有神經(jīng)毒性作用，晚期則有神經(jīng)保護效應;TNF受體敲除后，TBI大鼠腦組織損傷明顯加重。 IL-6可抑制TNF的合成，起抗炎性反應、促神經(jīng)元分化的作用;但也有研究指出，IL-6和其受體(IL-6R)含量與動物模型TBI的嚴重程度呈正相關。L-10和TGF-β可抑制炎癥反應，減輕腦損害，GF-β還有利于組織修復;但有研究發(fā)現(xiàn)TBI中IL-10水平越高，患者死亡率越高 。
這些分歧結果，對指導臨床治療極為不利。提示我們有必要積極開展研究，深入探討在實驗性TBI動物模型和人類TBI中關鍵的炎癥因子群，明確由于哪些炎性因子的存在和堆積引發(fā)和加重了腦神經(jīng)細胞損害，而由于哪些炎性因子的出現(xiàn)而緩和了腦組織損傷。籍此，在臨床上通過監(jiān)測標志性炎性因子的含量變化，可對 TBI的預后作出評價，還可控制這些因子以取得減輕腦損害、保護腦功能的效果。這些研究可為TBI的臨床治療提供依據(jù)，從而有利于從整體上提高TBI的救治水平。
3、炎性生化標志物：敏感性與特異性
顱腦損傷后炎性生化標志物，由于直接來源于受損腦細胞，因而可由其指標變化來推斷腦組織的功能和代謝情況，故被認為是重要的臨床診治參考指標。它既能反映腦損害的程度、狀態(tài)，同時也與患者病情發(fā)展、變化和預后有關。能夠反映TBI的腦內(nèi)病理學變化且可以預測腦震蕩綜合征的血漿生化標志物，對臨床極有價值。前已述及的炎性因子，尚不足用以作為TBI特異性的生化標志物，來指導臨床診斷和治療。國外有關TBI后炎性因子的研究報告盡管為數(shù)不少，但對敏感性、特異性的生化標志物問題，尚缺乏肯定的共識。國內(nèi)在TBI后炎癥因子研究領域起步較晚，與國外還存在較大差距。
在TBI的臨床診治中需要的特異性生化標志物應符合以下特點：①對腦損傷有高度敏感性;②在腦脊液和外周血中迅速出現(xiàn);③與性別、年齡關系不大;④屬腦組織不可逆損害的釋放物。
血漿S-100B、神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuro-specific enolase，NSE)、堿性髓鞘蛋白 (myelin basic protein，MBP)、酸性纖維膠原蛋白 (glial fibrillary acidic protein，GFAP)等，均由腦內(nèi)神經(jīng)元和膠質細胞產(chǎn)生，符合以上特點，而且國外研究也證實在腦卒中、癡呆、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化中這些物質有較高的表達，但它們與TBI的損傷程度和不良預后是否有明顯相關，目前研究尚需深入。晚近有學者發(fā)現(xiàn)，TBI后血漿和腦脊液中S-100B有明顯的變化,近年來被認為有可能是TBI的標志物。S-100B是一種鈣結合蛋白，在腦組織內(nèi)的星形細胞中高度表達，在顱腦損傷后該生化物可透過血腦屏障。Townend[15]研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷患者傷后早期血漿S-100B的濃度可預測患者在一個月時的病情狀況。在對50例輕型腦損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，動態(tài)監(jiān)測的血漿S-100B濃度與患者頭顱MRI和神經(jīng)心理學康復狀況有關。盡管如此，但S-100B是否可作為一種敏感的生化標志物，用于指導臨床，仍需進一步檢驗證實。需要提及的問題是，所選擇的生化標志物在TBI的臨床實踐中應具有檢測敏感度高、出現(xiàn)時相早、操作便捷、費用低廉、假陽性率低等特點。
4、腦微透析技術：腦組織細胞外液化學檢測
腦微透析(cerebral microdialysis)技術，對于檢測腦組織中細胞外液的成分和含量，是一個極為靈敏的方法，近年來大多用于實驗研究之中。這一技術的高度靈敏性和高度特異性，對于研究TBI后繼發(fā)性腦損害鏈式瀑布反應的組成和時空特征有重要意義。但由于檢測設備昂貴、使用條件嚴格，在一定程度上限制了該技術在TBI臨床診治上的應用。微透析管內(nèi)徑一般為0.62 mm，內(nèi)襯以多聚酰胺(polyamide)半透膜。使用時，將該管插入所需檢測的腦區(qū)，用微量泵以極低速度向管內(nèi)透析膜外灌注生理鹽水(如Ringer 氏液，0.1-2.0 μL/min)，腦組織細胞外液中低于半透膜濾過孔徑的大分子物質(20000 daltons)均可進入灌注液中，以備后續(xù)生化分析。腦微透析技術的臨床應用，可以在顱腦創(chuàng)傷后早期或超早期，檢測腦內(nèi)細胞外液化學變化，更為準確的預測腦內(nèi)繼發(fā)性病理過程，明確標志性生化物質，從而為制定針對性干預措施提供依據(jù)。已有研究采用該技術證實，TBI超早期乳酸和葡萄糖含量比，以及谷氨酸、天門冬氨酸、鉀離子含量，均明顯上升。迄今，用腦微透析技術檢測分析腦細胞外液炎性因子的成分和含量，在TBI臨床診治中尚待深入和普及。
5、結語
在篩選和評價與TBI嚴重程度和預后有關的標志性炎性生化物質時，既要重視炎癥因子的腦損害作用，也不應忽視存在一些具有腦保護作用的炎癥因子(或在一定程度上、或在某個時相上)。通過制定針對炎性反應的干預措施，抑制或減輕繼發(fā)性腦損害，對提高顱腦損傷的救治率有重要意義。
今后應重視和加強TBI后繼發(fā)性腦損害過程中炎癥反應這一環(huán)節(jié)的研究，提倡在重癥監(jiān)護(ICU)病房中，建立TBI早期甚或超早期炎癥產(chǎn)物的監(jiān)測、檢查系統(tǒng)，動態(tài)觀察標志性炎性生化物的變化規(guī)律，以期對患者損傷程度及預后情況作出可靠的判斷和評估，在顱腦損傷后的各個時相各予相應的處理，遏制TBI后炎癥反應可能造成的更為嚴重的繼發(fā)性腦損害，并促進炎癥過程中有利于腦組織修復和腦功能康復的炎性效應得以良好表達。
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