妊娠劇吐及其用藥選擇
惡心和嘔吐是妊娠期常見的癥狀，尤其是妊娠早期，稱為早孕反應(yīng)。但有少數(shù)孕婦的惡心嘔吐嚴(yán)重，且持續(xù)時間較長，以致影響進(jìn)食和食物的吸收，導(dǎo)致營養(yǎng)不良、水電解質(zhì)紊亂、酸中毒等，若不及時糾正，進(jìn)一步使孕婦體重下降，出現(xiàn)脫水狀態(tài)，臨床上稱之為妊娠劇吐(hyperemesis gravidarum)。妊娠劇吐的病因尚未完全清楚，可能與孕婦的精神、神經(jīng)以及內(nèi)分泌改變有關(guān)。治療主要以飲食調(diào)節(jié)、支持、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐為主。
[相關(guān)藥物]
1.地西泮(Diazepam，安定，或苯甲二氮卓)地西泮是最常用的苯二氮草類抗焦慮藥，其主要有活性的代謝產(chǎn)物為去甲基安定或替馬西泮。地西泮具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇等作用;并具有間接擴(kuò)張小動脈、靜脈作用，使周圍血管阻力降低，冠狀動脈血流增加，左心室舒張末期壓力下降，氧耗量減少。地西泮易通過胎盤。對孕婦靜脈注射地西泮后5～10分鐘，臍血中的濃度接近母體的血濃度。有文獻(xiàn)報道地西泮在胎兒循環(huán)中有積聚作用，胎兒循環(huán)中的濃度可以達(dá)到母血的1～3倍。妊娠晚期應(yīng)用地西泮可以使胎心率變異性降低、胎動減少。
2.苯巴比妥(Phenobarbital，魯米那Luminal)苯巴比妥為長效巴比妥類，小劑量鎮(zhèn)靜，中劑量催眠，大劑量抗驚厥作用，用于治療失眠;麻醉前給藥;癲癇大發(fā)作持續(xù)狀態(tài);誘導(dǎo)葡萄糖酸轉(zhuǎn)移酶活性，防治新生兒核黃疸;增加膽汁量，使肝細(xì)胞排泄膽紅素增加。苯巴比妥能通過胎盤，進(jìn)入胎兒體內(nèi)，分布于胎兒的各組織器官中，以胎盤、胎腦組織中的含量為最高。孕婦口服后，臍血中的濃度與母血濃度相近。妊娠晚期應(yīng)用本品可能與新生兒出血性疾病有關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用維生素K，能降低極低體重兒的顱內(nèi)出血的發(fā)生率。孕婦長期服藥可導(dǎo)致胎兒成癮。其新生兒可能出現(xiàn)戒斷癥狀。
3.維生素B6(Vitamin B6，吡多辛，Pyridoxine)維生素B6在自然界中有三種形式，即吡多醇、吡多醛(Pyridoxal)和吡多胺(Pyridoxamine)。在小麥和豆類等谷物種子的外皮和包心菜中含量豐富，蛋黃、魚、肉和肝中含量也較多。維生素B6作為一種輔酶參與氨基酸、糖類和脂肪的代謝，維生素B6能促進(jìn)氨基酸的吸收和蛋白質(zhì)的合成，亦能影響脂肪代謝。用于維生素B6缺乏癥，新生兒維生素B6依賴引起的驚厥。亦可用于低色素性小紅細(xì)胞性貧血。美國FDA標(biāo)準(zhǔn)中建議孕婦每日需攝人吡多辛2.4～2.6mg。在產(chǎn)科臨床，應(yīng)用本品治療妊娠嘔吐有一定效果。
4.甲氧氯普胺(Metoclopramide，胃復(fù)安或滅吐靈)通過阻滯多巴胺受體，對延髓催吐化學(xué)感應(yīng)器有抑制作用，具有強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用;可促進(jìn)胃及上部腸段的運(yùn)動，加快胃內(nèi)容物排空，止吐作用強(qiáng)。故甲氧氯普胺具有中樞鎮(zhèn)吐作用外，還可調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動功能。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的抑制作用輕微，故較少引起催眠作用。本品能刺激催乳素分泌，故有一定的催乳作用。用于腫瘤放療及化療引起嘔吐、神經(jīng)性嘔吐、胃下垂、胃炎、內(nèi)耳眩暈等原因引起的惡心、嘔吐;對消化不良、食欲減退亦有效。甲氧氯普胺能通過胎盤，妊娠足月時，臍血/母血中藥物濃度比值為0.57～0.84。在產(chǎn)科臨床，本品曾用于治療妊娠嘔吐，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用。從以上結(jié)果可見，甲氧氯普胺無致畸作用。
5.美可洛嗪(Meclozine，氯苯甲嗪Meclizine HyLydrochloride，敏可靜)氯苯甲嗪屬H1抗組胺藥，對預(yù)防和治療暈動病有效，亦用于治療妊娠嘔吐。對現(xiàn)有關(guān)于妊娠婦女的流行病學(xué)資料進(jìn)行復(fù)習(xí)之后，美國FDA的結(jié)論是沒有必要對敏可靜在妊娠期使用進(jìn)行限制或者提出妊娠期用藥警告。同其它抗組胺藥物一樣，產(chǎn)前2周內(nèi)應(yīng)用本品，可能增加新生兒發(fā)生晶狀體后纖維組織形成。
6.異丙嗪(Promethazine Hydrochloride，普魯米近，或非那根Phenergan)異丙嗪為氯丙嗪的衍生物。與其它酚噻嗪類藥物不同，異丙嗪除了具有強(qiáng)大的中樞膽堿能阻滯活性外，還具有明顯的抗組胺活性。本品在產(chǎn)科臨床用于治療妊娠嘔吐和分娩期鎮(zhèn)痛，可與其它麻醉性鎮(zhèn)痛藥伴用。一般認(rèn)為，孕婦應(yīng)用本品并不增加胎兒畸形率。在孕晚期，異丙嗪能迅速通過胎盤。靜脈注射本品后1.5分鐘，藥物即能在臍血中檢測到。用藥后15分鐘，臍血中藥物濃度同母血相等，并維持至少4小時之久。有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)孕婦于分娩期應(yīng)用本品可使新生兒呼吸受抑，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無這種不良影響。異丙嗪還曾用于治療由抗紅細(xì)胞同族免疫作用和由Rh同種免疫作用引起的胎兒水腫，劑量最高用至每日6.5mg/kg。近年有學(xué)者認(rèn)為這種治療方法對胎兒利弊兼?zhèn)?，未必妥?dāng)。
7.苯海拉明(Diphenhydramine，苯那君Benadryl)苯海拉明是抗組胺類藥物，具有拮抗組胺H1受體的作用，從而對抗或減弱組胺對血管、胃腸和支氣管平滑肌的作用。本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用較強(qiáng)，對預(yù)防和治療眩暈、暈動病以及妊娠嘔吐有效。孕婦應(yīng)用本品對胎兒尚屬安全。同其它抗組胺藥物一樣，產(chǎn)前2周內(nèi)應(yīng)用苯海拉明，可能增加新生兒發(fā)生晶狀體后纖維組織形成。
8.氟哌利多(Droperidol，氟哌啶，達(dá)羅哌丁苯)氟哌利多屬于丁酰苯(Butyrophenone)類抗精神病藥，是典型的神經(jīng)安定藥。特點為體內(nèi)代謝快，維持時間短，不良反應(yīng)少，安全性大。本品的鎮(zhèn)靜作用較氯丙嗪弱而鎮(zhèn)吐作用則較強(qiáng)。在產(chǎn)科臨床，本品曾用于治療妊娠嘔吐，分娩鎮(zhèn)痛和剖宮產(chǎn)術(shù)時復(fù)合麻醉用藥，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響。
9.甲潑尼龍(Metylprednisolone，甲基強(qiáng)的松龍)本品適用于風(fēng)濕性疾病、急進(jìn)型腎炎、哮喘、器官移植及免疫性疾病等。妊娠劇吐應(yīng)用該藥有效，但其機(jī)制不明。在其他藥物無效的情況下可以應(yīng)用本藥。10.維生素B1(Vitamin B1，鹽酸硫胺Thiamine Hydrochloride)維生素B1在糙米、麥麩、大豆等植物中含量較高。維生素B1在體內(nèi)可起輔酶作用，為糖代謝所必需。孕婦存在維生素B1缺乏的比例較高，在妊娠劇吐的孕婦中由于維生素的吸收受阻，出現(xiàn)嚴(yán)重的維生素B1缺乏，導(dǎo)致Wernick腦病。本品治療妊娠劇吐的效果不如維生素B6，但在Wernick腦病患者中有特殊的療效。
[選用原則]
1.妊娠劇吐的治療中，鎮(zhèn)吐治療一直存在爭議，由于于妊娠劇吐好發(fā)于妊娠早期，該時期是胎兒組織器官形成和發(fā)育的重要時期，應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥物的安全性特別受到重視。
2.維生素B6是治療妊娠劇吐首選藥物。Sahakian等的報道維生素B6(25mg，每8小時一次)能使所有孕婦的嘔吐次數(shù)減少，且使嚴(yán)重的妊娠劇吐的癥狀緩減。由于妊娠期應(yīng)用維生素B6尚未發(fā)現(xiàn)明顯的致畸作用和其他的不良反應(yīng)，故是治療妊娠劇吐首選的藥物。以往最常用的治療妊娠期惡心、嘔吐的藥物有抗敏安和維生素凰合用;近年來，由于懷疑存在畸作用不再提倡。
3.胃復(fù)安是治療妊娠劇吐安全、有效的藥物。在過去的30年里，歐洲人喜歡應(yīng)用胃復(fù)安(Metoclopramide)，且應(yīng)用人類最大劑量的12～250倍于動物實驗均無明顯的致畸作用，有關(guān)人類應(yīng)用亦無致畸作用的臨床報道。
4.其他的鎮(zhèn)吐藥物有抗組胺藥(如美可洛嗪)和酚噻嗪類衍生物(如異丙嗪)等。當(dāng)病情嚴(yán)重，其他藥物無效時，可以考慮應(yīng)用。Nageotte等聯(lián)合應(yīng)用氟哌利多和苯海拉明治療妊娠劇吐，結(jié)果發(fā)現(xiàn)療效顯著，使住院率下降，住院的時間縮短;且母胎的預(yù)后與對照組之間無明顯的差別。
5.經(jīng)以上藥物治療無效的情況下，可考慮應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。Safari等報道妊娠劇吐患者經(jīng)一般治療2周，癥狀無明顯緩解者，應(yīng)用甲潑尼龍短期治療，2天后惡心嘔吐癥狀明顯好轉(zhuǎn)。6.妊娠劇吐持續(xù)較長時間后，需要加用維生素B1，一旦出現(xiàn)Wernick腦病，首選維生素B1。
[注意事項]
1.地西泮片劑2.5mg、5mg。注射劑10mg/2ml。用法：口服，2.5～10mg/次，每日2～3次;深部肌注，10～20mg/次，每日1次或按需使用。副作用及注意點：(l)由于動物實驗有致畸作用，臨床試驗未發(fā)現(xiàn)類似作用，因此，妊娠早期慎用，在病情嚴(yán)重或其他藥物無效時可用本品。(2)肝功能不全、顆粒細(xì)胞減少、青光眼、重癥肌無力等疾病患者慎用。(3)突然停藥，可能有戒斷癥狀出現(xiàn)。(4)避免與單胺氧化酶或吩噻嗪類藥物合用。(5)靜脈注射速度宜慢，并注意呼吸情況。
2.苯巴比妥片劑：10mg，15mg，30mg，100mg;注射劑：50mg，100mg，200mg。用法：口服，0.03g，每日三次。副作用及注意點：(1)有頭暈、困倦等后遺癥，過敏體質(zhì)者可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮疹;長期應(yīng)用可導(dǎo)致耐藥性和成癮性;長期服用可導(dǎo)致骨質(zhì)軟化，孕婦長期服用可導(dǎo)致胎兒成癮。(2)長期服用要隨訪血鈣和堿性磷酸酶，有異常者服用維生素D。(3)肝、腎、肺功能不全者，呼吸中樞抑制者慎用。(4)與肝酶抑制劑或單胺氧化酶合用，能減慢本品的代謝，延長作用時間，因此要減量。(5)與催眠、鎮(zhèn)靜藥物合用，或飲酒，可增強(qiáng)其中樞抑制作用。(6)注射制劑配成溶液后藥性不穩(wěn)定，不能放置較長時間。(7)注射制劑不能與酸性藥物合用。
3.維生素B6片劑：10mg;注射劑：25mg/ml，50mg/ml，100mg/2ml。用法：口服1次10～20mg，3次/日。皮下注射：肌注靜注1次50～100mg 1日1次。
4.甲氧氯普胺片劑：5mg/片;注射劑：10mg/1ml。用法：(l)口服：每次5～10mg，3次/日，飯前服。(2)肌注：10～20mg，每日劑量一般不超過0.5mg/kg。副作用及注意點：(1)過量出現(xiàn)便秘、腹瀉、皮疹、溢乳、眩暈、乏力及錐體外系反應(yīng)，如突然斜頸。面部肌肉抽動、發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)等。(2)忌與抗膽堿類藥物合用，以免藥效減弱。(3)遇光變黃時毒性增大，不可使用。(4)注射后偶可引起體位性低血壓。(5)忌與吩噻嗪類藥物如鹽酸氯丙嗪等藥物合用。
5.美可洛嗪片劑：25mg。用法：口服：每次25mg，1～3次/日。副作用及注意點：(l)有嗜睡、視力模糊、乏力等反應(yīng)。(2)長期應(yīng)用可能增加新生兒發(fā)生晶狀體后纖維組織形成。6.異丙嗪片劑：12.5mg，25mg;注射劑：25mg/1ml，50mg/2ml。用法：(1)口服：每次12.5～25mg，2～3次/日。(2)肌注或靜滴：每次25～50mg，每天最大劑量可達(dá)6.5mg/kg。副作用及注意點：(1)困倦、嗜睡、口干等副作用，偶有胃腸刺激癥狀及皮炎。(2)不宜與氨茶堿混合注射。(3)肝功能減退者慎用。7.苯海拉明片劑：25mg，50mg;注射劑：20mg/1ml。用法：(l)口服：每次25～50mg，2～3次/日。(2)肌注：每次20mg，1～2次/日。副作用及注意點：(1)有頭暈、頭痛、嗜睡、口干、倦乏等反應(yīng)，停藥或減量后消失。(2)駕駛員在工作時不宜使用。(3)偶可引起皮疹、粒細(xì)胞減少，長期應(yīng)用6個月以上可導(dǎo)致貧血。
8.氟哌利多注射劑：5mg/1ml。用法：肌注，每日10～30mg，分1～2次;靜注2.5～5mg，緩?fù)?。副作用及注意點：(1)本品用于治療妊娠嘔吐，分娩鎮(zhèn)痛和剖宮產(chǎn)術(shù)時復(fù)合麻醉用藥，臨床試驗未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響。(2)有輕度的血壓下降，心動過速，術(shù)后嗜睡，精神和錐體外系反應(yīng)等。(3)本品應(yīng)在具有氧氣和復(fù)蘇設(shè)備的條件下使用。(4)與其他中樞神經(jīng)抑制藥合用時，藥效增加，劑量應(yīng)適當(dāng)減少。(5)肝、腎功能不全的孕婦慎用。
9.甲潑尼龍片劑：2mg，4mg;注射劑：40mg?？诜好看?6mg，每天3次，共3天。副作用及注意點：(1)由于腎上腺皮質(zhì)激素可能存在對胎兒的不良作用，臨床應(yīng)用要慎重。(2)長期應(yīng)用不能馬上停藥，要逐漸減量。(3)有抑制炎癥的作用，可能發(fā)生細(xì)菌感染的患者加用抗生素。(4)有胰島素抵抗作用，糖尿病合并妊娠的患者慎用。(5)嚴(yán)重真菌感染、心力衰竭、腎功能不全者慎用。
[建議]
1.除了藥物治療，妊娠劇吐還需要其他的支持治療，如充分的休息，豐富的營養(yǎng)，以及精神治療等。
2.嚴(yán)重的妊娠劇吐可導(dǎo)致肝功能異常，在治療前要與肝炎合并妊娠鑒別。
3.妊娠劇吐久治不愈，維生素B1缺乏，一旦出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，要考慮Wernicke腦病和Korsakoff精神病等并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為眼球震顫、視力障礙、步態(tài)和站立姿勢受影響;遺忘性精神癥狀，急性期語言增多，以后逐漸減少，精神遲鈍或嗜睡等。一旦懷疑本病，需要及時終止妊娠及大劑量的維生素B1治療。
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