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20世紀(jì)50年代，高壓氧(Hyperbaric oxygen ，HBO)作為輔助手段應(yīng)用于頭頸部腫瘤和宮頸癌的放療病人。此后人們就高壓氧治療與癌癥的關(guān)系進(jìn)行了一些研究。大半個(gè)世紀(jì)以來，盡管有一些新的進(jìn)展，但在人們心中存在的疑慮和困惑并沒解決。

一.高壓氧與腫瘤的基礎(chǔ)研究

高壓氧可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性已得到公認(rèn)。理論上認(rèn)為癌組織缺氧時(shí)對(duì)化、放療的敏感性降低，且其惡性行為增加。高壓氧可增加癌組織內(nèi)的氧及自由基，化、放療殺死癌細(xì)胞依賴氧自由基。另外高壓氧增敏化、放療的機(jī)制還與高壓氧改變細(xì)胞周期有關(guān)。所以高壓氧被定為可輔助放、化療應(yīng)用于惡性腫瘤。關(guān)于高壓氧是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)還是抑制腫瘤生長(zhǎng)還存在分歧，為謹(jǐn)慎起見，至目前為止高壓氧定為惡性腫瘤的相對(duì)禁忌證尚無人提出將其取消。

(一)腫瘤與乏氧

許多臨床試驗(yàn)證明實(shí)體瘤內(nèi)存在乏氧 。在不同條件下對(duì)膠質(zhì)瘤組織中氧分壓的變化進(jìn)行了研究。他們?cè)诰致橄峦ㄟ^CT 導(dǎo)引的立體定向外科技術(shù)將克拉克電極(Disposable Clarktype elect rodes) 插入且留置在腫瘤內(nèi)和腫瘤的周邊， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤周邊的氧分壓無論在病人清醒還是睡眠狀態(tài)下均明顯的高于腫瘤內(nèi)部。吸空氣時(shí)，兩者最大平均氧分壓分別為( 15.8±11. 2) mmHg 和(9.2 ±7.9)mmHg ，兩者差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在全麻開顱手術(shù)下測(cè)量腫瘤氧分壓，發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍腦組織和腫瘤內(nèi)的平均氧分壓分別為(59.8±6.5) mmHg和(15.3±2.3)mmHg。證明乏氧區(qū)域位于腫瘤內(nèi)部而非腫瘤周邊或腫瘤周圍腦組織。

乏氧細(xì)胞的產(chǎn)生主要包括兩個(gè)方面：(1)惡性腫瘤細(xì)胞團(tuán)是來源于單個(gè)惡變的細(xì)胞呈典型的克隆性生長(zhǎng)而形成。這種由單個(gè)細(xì)胞發(fā)生的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)可因缺氧而受到限制，因隨瘤細(xì)胞團(tuán)的增加，細(xì)胞團(tuán)氧分壓逐漸降低。當(dāng)瘤細(xì)胞團(tuán)的直征達(dá)200~300 um時(shí)，瘤細(xì)胞顯著缺氧。在這種乏氧狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的代謝，一些基因和蛋白的表達(dá)發(fā)生改變，誘導(dǎo)腫瘤血管產(chǎn)生，給腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧，以保證腫瘤的生長(zhǎng)。然而盡管新生血管生長(zhǎng)迅速，但對(duì)于大多數(shù)快速生長(zhǎng)的腫瘤來說，新生的血管仍不能有效地提供足夠的氧。圍繞在血管周圍的細(xì)胞快速增殖，不斷把一些細(xì)胞推出100~150um的氧有效彌散范圍，使這些細(xì)胞乏氧。這種由于從毛細(xì)血管彌散的氧不足而產(chǎn)生的乏氧稱為慢性乏氧。(2)腫瘤的營(yíng)養(yǎng)血管阻斷或血流減慢而引起血管周圍的腫瘤細(xì)胞廣泛乏氧，這種由于腫瘤內(nèi)正常血流的阻斷引起的乏氧稱為急性乏氧。

越來越多的臨床研究表明，乏氧不僅能引起腫瘤對(duì)放療的抗拒性，而且能增加腫瘤的侵襲性?；铙w腫瘤內(nèi)的缺氧、灌注不足和代謝改變也會(huì)導(dǎo)致腫瘤對(duì)許多常用的抗癌藥的抵抗。治療時(shí)乏氧而使瘤細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生不敏感，會(huì)影響到化療、放療以及聯(lián)合治療的效果。此外，越來越多的實(shí)驗(yàn)室研究表明細(xì)胞暴露在不利的微環(huán)境下時(shí)，將會(huì)產(chǎn)生短暫的基因表達(dá)改變，誘導(dǎo)突變。這種不利的暴露，會(huì)驅(qū)使細(xì)胞群表現(xiàn)為更惡性更具侵越性。因此乏氧可能使低度惡性的細(xì)胞進(jìn)化為具有浸潤(rùn)性、對(duì)治療抵抗的惡性細(xì)胞。另外乏氧還可刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性，誘導(dǎo)腫瘤血管產(chǎn)生，促進(jìn)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。

(二)高壓氧與乏氧

在高壓氧下溶解在血漿中物理溶解氧大量增加，氧的彌散半徑增加，從而可改善腫瘤乏氧。在不同條件下對(duì)膠質(zhì)瘤組織中氧分壓的變化進(jìn)行了研究。吸純氧并不能明顯提高氧分壓。高壓氧治療，兩個(gè)區(qū)域的氧分壓水平均明顯提高，且高壓氧治療后15分鐘還維持在較高的氧分壓水平。

(三)高壓氧與腫瘤內(nèi)活性氧

活性氧(Reactive oxygen species，ROS)包括以自由基形式存在和不以自由基形式存在的具有高活性的中間產(chǎn)物。前者有O2.-、OH.，后者包括H2O2、脂質(zhì)過氧產(chǎn)物(ROOH)?；钚匝鯇?duì)細(xì)胞的作用與其濃度有關(guān)。研究表明：低濃度促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng);中濃度促進(jìn)細(xì)胞凋亡;高濃度導(dǎo)致細(xì)胞壞死。在正常生物體內(nèi)，活性氧的產(chǎn)生與清除可維持在一種較低水平的有益無害的平衡狀態(tài)。一方面，活性氧在正常細(xì)胞新陳代謝中不斷地產(chǎn)生，并且參與了正常機(jī)體內(nèi)各種有益的作用： 如機(jī)體防衛(wèi)作用和某些生理活性物質(zhì)的合成等。另一方面，在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育階段或正常運(yùn)轉(zhuǎn)階段，即使某種活性氧的產(chǎn)生多了一些，也會(huì)被機(jī)體內(nèi)的各種活性氧清除劑所清除，而不至于加害人體。正常需氧細(xì)胞有較強(qiáng)的抗氧化能力，可防御ROS所致的損傷效應(yīng)，并可持續(xù)在“氧包圍(siege)”下生存，即它們的生存取決于ROS與抗氧化劑之間的平衡。以往研究發(fā)現(xiàn)：幾乎所有癌細(xì)胞的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性都明顯低于正常細(xì)胞。而這幾種酶是細(xì)胞清除活性氧的主要酶， 所以癌細(xì)胞清除活性氧的能力低下，對(duì)活性氧十分敏感。 也就是說，活性氧對(duì)癌細(xì)胞有選擇性殺傷力。

高壓氧促進(jìn)機(jī)體活性氧增多，促使腫瘤壞死。研究發(fā)現(xiàn)[16]高壓氧組老鼠的肉瘤組織內(nèi)氧自由基和丙二醛含量明顯比對(duì)照組高，同時(shí)肉瘤組織壞死發(fā)生率和老鼠生存率也高于對(duì)照組。從而得出結(jié)論，高壓氧能加速癌細(xì)胞的壞死。

(四)高壓氧與腫瘤細(xì)胞周期

有報(bào)道顯示，高壓氧能影響細(xì)胞周期，處于DNA 合成后期和有絲分裂期的瘤細(xì)胞明顯多于未經(jīng)HBO 暴露者，提示高壓氧可促使離體鼻咽癌CNE2細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞有絲分裂的DNA 合成后期和有絲分裂期。而處于這兩期的腫瘤細(xì)胞正是對(duì)腫瘤放、化療的最敏感期。

我科研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)高壓氧可改變細(xì)胞增殖周期。

(五)高壓氧提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫力

對(duì)HBO在抗腫瘤免疫中的作用作了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBO不但可以減緩腫瘤生長(zhǎng)，加快腫瘤破潰，同時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBO組動(dòng)物的巨噬細(xì)胞殺傷率明顯增高，自然殺傷細(xì)胞、非特異性殺腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性明顯增強(qiáng)。還有學(xué)者提出HBO 能提高機(jī)體的補(bǔ)體活性以及誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌α2腫瘤壞死因子等。提示HBO在增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫活性方面具有一定作用。

高壓氧能有效改善細(xì)胞乏氧，增敏腫瘤細(xì)胞的放化療反應(yīng)，提高腫瘤的局部控制，降低轉(zhuǎn)移率和患者死亡率。在我國(guó)高壓氧輔助治療惡性腫瘤在臨床還處于探索階段，在臨床上有廣闊的應(yīng)用前景。