近期，流感病毒卷土重來(lái)，而且來(lái)勢(shì)洶洶，流感話題持續(xù)登上熱搜。

提到抗擊流感，大家首先想到的就是奧司他韋，這款藥在國(guó)內(nèi)應(yīng)用近20年、因其療效確切、安全性好、適用人群廣等優(yōu)勢(shì)，被廣泛使用。

然而，近期一款名為瑪巴洛沙韋（商品名：速福達(dá)?）的抗流感藥物進(jìn)入大眾視野，該藥號(hào)稱治療流感只需服用一次，被不少人稱作“流感神藥”。那么，這款“流感神藥”真有那么好嗎？只需服藥一次是否存在其他的安全問(wèn)題呢？

瑪巴洛沙韋為什么只需要服用一次？服用次數(shù)短療效會(huì)更好嗎？

瑪巴洛沙韋是一種前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物在中國(guó)受試者中的半衰期長(zhǎng)達(dá)99.7小時(shí)（約4.15天），且服藥后120小時(shí)（5天），血藥濃度仍然高于有效濃度[2]，可以完整覆蓋流感的整個(gè)病程，因此只需要服用1次。服藥次數(shù)少，并不代表其療效會(huì)更好，從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，瑪巴洛沙韋的療效與奧司他韋相當(dāng)，并沒(méi)有優(yōu)于奧司他韋。

圖1中國(guó)健康成人受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下單次口服40mg或80mg后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

注：①藥物的半衰期（t1/2），血液中藥物濃度降低到峰值的一半所用的時(shí)間

瑪巴洛沙韋半衰期這么長(zhǎng)，在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留會(huì)有什么影響？

正所謂，凡事有利必有弊。長(zhǎng)達(dá)4天左右的半衰期使患者只用吃1次藥，但藥物在人體內(nèi)長(zhǎng)達(dá)21天的停留時(shí)間也帶來(lái)許多問(wèn)題。

一般認(rèn)為，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期后，藥物在體內(nèi)消除>95%，可以認(rèn)為基本完全消除。

第一個(gè)問(wèn)題：一旦服用過(guò)量將難以處理[1]

首先，瑪巴洛沙韋服用過(guò)量的后果尚不確定：根據(jù)藥品說(shuō)明書，與不良事件相關(guān)的過(guò)量用藥病例數(shù)目有限，不足以確定過(guò)量用藥可能引起的癥狀。

其次，由于沒(méi)有已知的特效解毒劑，且活性代謝產(chǎn)物與人血清蛋白結(jié)合率高達(dá)92.9%-93.9%，透析不可能大量去除，一旦發(fā)生用藥過(guò)量事件，只能給予標(biāo)準(zhǔn)支持性醫(yī)療護(hù)理。

第二個(gè)問(wèn)題：一旦發(fā)生藥物過(guò)敏，危害將更為持久

瑪巴洛沙韋在上市后使用期間，報(bào)告了多種過(guò)敏相關(guān)不良反應(yīng)（速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、速發(fā)過(guò)敏性休克和類速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)）[1]?；颊叻幒笠坏┌l(fā)生藥物過(guò)敏，就需要一直進(jìn)行抗過(guò)敏治療，直至藥物完全從體內(nèi)清除，而這一過(guò)程長(zhǎng)達(dá)20余天！

第三個(gè)問(wèn)題：影響其他藥物的使用

瑪巴洛沙韋會(huì)影響以下藥物的使用：

1、含多價(jià)陽(yáng)離子制劑可降低藥物的血漿濃度，因此不應(yīng)與含多價(jià)陽(yáng)離子瀉藥或抗酸藥、或含有鐵、鋅、硒、鈣、鎂的口服補(bǔ)充劑一起使用[1]；

2、影響流感疫苗接種：《中國(guó)流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2023-2024）》指出，接種前17天使用過(guò)瑪巴洛沙韋者禁止接種流感減毒活疫苗[3]；

3、由于活性代謝產(chǎn)物與血清蛋白結(jié)合率太高，當(dāng)與其它血清蛋白結(jié)合率高的藥物同時(shí)使用時(shí)，可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合血清蛋白，使某一藥物的游離態(tài)濃度水平發(fā)生具有臨床意義的顯著升高，引發(fā)不良后果。

第四個(gè)問(wèn)題：藥物在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留不利于哺乳

瑪巴洛沙韋及其活性代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌至人乳汁中尚不清楚，但哺乳期大鼠試驗(yàn)表明二者可分泌至大鼠乳汁中，因此使用時(shí)應(yīng)停止哺乳[1]。另外根據(jù)之前的研究[4]，服用14天后，人體內(nèi)仍有較高濃度的藥物殘留，停止哺乳的時(shí)間需進(jìn)一步延長(zhǎng)。

圖2單次口服不同劑量后的血漿藥物濃度隨時(shí)間變化曲線

吃了一次后，流感就完全治好了嗎？

流感的治療并非一蹴而就，吃藥只是縮短病程時(shí)間

流感的治療目標(biāo)是緩解癥狀，吃了1次后，流感癥狀并不能立即緩解。相關(guān)研究顯示，對(duì)于既往健康的成人和青少年患者，服用后平均需要53.7小時(shí)才能使患者癥狀緩解[5]，對(duì)于流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的成人和青少年患者則需要73.2小時(shí)[6]，均與奧司他韋相當(dāng)。

即使吃了1次藥也要小心癥狀反復(fù)

瑪巴洛沙韋最早在日本上市銷售，日本的上市后監(jiān)測(cè)表明，患者服用后可能出現(xiàn)“雙相熱”，即發(fā)熱消退后在7天內(nèi)再次發(fā)熱，在65歲以上老人和6歲以下兒童患者中尤為明顯，發(fā)生率分別為9.57%和12.5%（如圖3）[7]。

圖3患者雙相熱發(fā)生率（按年齡和流感病毒分類）

由此可見(jiàn)，吃了1次藥也并非萬(wàn)事大吉，流感的癥狀仍然存在，即使幾天后癥狀得到緩解也需要注意復(fù)發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

[1]瑪巴洛沙韋片說(shuō)明書.修改日期：2023年03月21日.

[2]速福達(dá)TM（瑪巴洛沙韋片）產(chǎn)品信息介紹.

[3]中國(guó)疾控中心.中國(guó)流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2023-2024）.

[4]Koshimichi H,Ishibashi T,Kawaguchi N,et al.Safety,Tolerability,and Pharmacokinetics of the Novel Anti-influenza Agent Baloxavir Marboxil in Healthy Adults:Phase I Study Findings.Clin Drug Investig.2018;38(12):1189-1196.

[5]Hayden FG,Sugaya N,Hirotsu N,et al.Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents.N Engl J Med.2018;379(10):913-923.

[6]Ison MG,Portsmouth S,Yoshida Y,et al.Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza(CAPSTONE-2):a randomised,placebo-controlled,phase 3 trial.Lancet Infect Dis.2020;20(10):1204-1214.

[7]Nakazawa M,Hara K,Komeda T,et al.Safety and effectiveness of baloxavir marboxil for the treatment of influenza in Japanese clinical practice:A postmarketing surveillance of more than 3000 patients.J Infect Chemother.2020;26(7):729-735.