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近年來，腫瘤分子靶向藥物研究和臨床應(yīng)用已使腫瘤治療水平提升到一個新的高度。盡管如此，腫瘤的分子靶向治療仍有許多問題函待解決。

1、對機(jī)體免疫功能的影響

1.1利妥昔單抗(rituximab)

Rituximab能殺傷B細(xì)胞，減少漿細(xì)胞生成，可使患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥、及因免疫功能受損并發(fā)的肺部感染等毒副反應(yīng)。

1.2伊馬替尼(imatinib)

研究發(fā)現(xiàn)imatinib在體外能通過抑制T細(xì)胞增殖、活化;降低T細(xì)胞、DC表面活性標(biāo)志表達(dá);抑制DC分化、成熟;減少細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答。

1.3 Dasatinib

研究顯示，dasatinib可抑制T細(xì)胞增殖、活化及細(xì)胞因子分泌，對機(jī)體免疫功能具有較明顯的抑制作用。

1.4舒尼替尼(sunitinib)

Sunitinib通過將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期、抑制細(xì)胞因子分泌、下調(diào)細(xì)胞表面活性標(biāo)志表達(dá)及阻斷Zap-70蛋白信號肽，從而抑制T細(xì)胞增殖。

我中心為在確保分子靶向治療療效的同時，降低其對免疫功能的影響，目前正開展CIK/IL-2聯(lián)合分子靶向藥物治療的研究。此外，以腺相關(guān)病毒為載體，將人乳頭狀病毒的E6、E7及GM-CSF等基因轉(zhuǎn)染DC用于宮頸癌治療，初步結(jié)果顯示安全有效。同時將BA/46基因或突變型Her-2/Neu基因轉(zhuǎn)染DC用于乳腺癌治療，實驗結(jié)果顯示能誘導(dǎo)產(chǎn)生針對特異抗原的CTL，進(jìn)一步的臨床試驗正在進(jìn)行中。

2、療效預(yù)測問題

研究證實，存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者對gefitinib治療更為敏感，且不同突變類型對gefitinib的治療也存在著不同的反應(yīng)。另外，研究表明：K-ras 突變會導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者對cetuximab原發(fā)耐藥。但在其它腫瘤中，類似的研究僅處于初步階段，要達(dá)到真正意義上的分子標(biāo)志指導(dǎo)下的個體化治療，還有大量的工作需要完成。

3、耐藥性

EGFR外顯子20 T790M突變合并其它突變是引起gefitinib耐藥性的原因之一，T790M突變是gefitinib耐藥的標(biāo)志。此外，腫瘤細(xì)胞可通過其它受體旁路激活EGFR下游信號通路，引起EGFR抑制劑耐藥發(fā)生。PTEN功能缺失導(dǎo)致PI3K-AKT信號通路持續(xù)活化，有可能與herceptin和cetuximab耐藥有關(guān)。

針對耐藥問題，我中心開展了從細(xì)胞水平研究鼻咽癌對cetuximab耐藥的機(jī)制。初步結(jié)果表明：H-ras基因擴(kuò)增與過表達(dá)是導(dǎo)致鼻咽癌對cetuximab耐藥的主要機(jī)制之一，其升高的原因與過度活化的IGF-1R信號通路有關(guān)。