多發(fā)性骨髓瘤的診治思路
多發(fā)性骨髓瘤為發(fā)生于B淋巴細胞的惡性漿細胞病。好發(fā)于中老年，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有提前趨勢。
病因與發(fā)病機制不清楚?？赡芘c電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā)C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表達有關(guān)。也可能與一些細胞因子有關(guān)。IL-6為多發(fā)性骨髓瘤的生長和分化因子。溶骨性病變的發(fā)生可能與IL-1、IL-6、TNF等溶骨因子有關(guān)。
本病誤診率很高，患者可因發(fā)熱、尿改變、腰腿痛被誤診為呼吸系統(tǒng)感染、腎炎、骨病而延誤病情。在診治中應(yīng)予足夠重視。
一.易誤診的一些臨床表現(xiàn)
(一)感染
由于正常免疫球蛋白減少，異常免疫球蛋白增多但無免疫活性;白細胞減少、貧血及放化療等影響正常免疫功能，故易于反復(fù)感染?；颊呖梢园l(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。易發(fā)生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染，女性患者更易于發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。
故對于中老年患者反復(fù)發(fā)生感染，不應(yīng)僅局限于抗感染治療，應(yīng)在抗感染治療的同時，積極尋找是否有原發(fā)病。若患者合并有骨痛、貧血、出血等應(yīng)考慮到本病的可能。
(二)骨髓瘤骨病
骨痛和溶骨性骨質(zhì)破壞是本病的突出臨床表現(xiàn)。骨痛部位以腰背部最多見，其次為胸骨、肋骨和下肢骨骼。
由于本病患者常有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，常在稍用力或不經(jīng)意情況下即可發(fā)生病理性骨折，可造成的機械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者造成截癱。若截癱時間過久即使經(jīng)過有效治療，患者也很難恢復(fù)行走，極大地影響患者的生存質(zhì)量。
也可出現(xiàn)骨骼腫物，瘤細胞由骨髓向外浸潤骨質(zhì)、骨膜及臨近組織形成腫塊。
局限于一個部位的孤立性漿細胞瘤較少見，最終可演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤。
X線檢查在本病診斷中具有重要意義。陽性病變部位主要在顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可見于四肢骨。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。②彌漫性骨質(zhì)疏松。③病理性骨折，最常見于下胸椎及上腰椎，也見于肋骨等處。對疑似病例可行核磁共振檢查以明確溶骨性病變的部位。
患者可因骨痛或腰腿痛不予重視，或就診于骨科，被誤診扭傷、骨折、骨結(jié)核或骨腫瘤而延誤病情。
故對于中老年患者嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折的患者，在診斷時應(yīng)考慮到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等以早期明確診斷。
(三)骨髓瘤腎病
腎臟病變?yōu)楸静〕Ｒ姸匾牟∽儭ＥR床表現(xiàn)以蛋白尿最常見，其次為血尿。晚期可發(fā)展為慢性腎功能不全或尿毒癥，為本病致死的主要原因之一。
國外研究發(fā)現(xiàn)，MM腎病患者在病理上腎小球病變較輕，而小管-間質(zhì)病變嚴(yán)重，故患者臨床上很少出現(xiàn)高血壓。
骨髓瘤腎病由多種因素所致，輕鏈蛋白尿?qū)δI小管的損傷和輕鏈在腎小球的沉積引起的淀粉樣變是主要原因，此外骨髓瘤細胞浸潤、高血鈣、高尿酸血癥等也參與發(fā)病。
免疫分型與腎損害關(guān)系密切，輕鏈型腎損害率最高。
患者可因血尿或蛋白尿就診于腎科或中醫(yī)科，被誤診為腎炎等而長期得不到有效治療，使病情進展至晚期或發(fā)展至尿毒癥。
故對于中老年患者長期蛋白尿、血尿不能明確診斷者，應(yīng)及時作腎活檢、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等骨髓瘤相關(guān)檢查。
二.診斷與鑒別診斷：
由于本病患者早期可無骨痛、貧血或血常規(guī)、尿常規(guī)改變，診斷主要依據(jù)以下三方面實驗室檢查：
(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)：
1.骨髓漿細胞>10%，并有異常漿細胞(骨髓瘤細胞主要為原始漿細胞或幼稚漿細胞)或組織活檢證實為骨髓瘤細胞;
2.血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白(單克隆免疫球蛋白可在血清蛋白電泳的γ區(qū)或β區(qū)或α2區(qū)出現(xiàn)一窄底高峰，又稱M蛋白)：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿單克隆免疫球蛋白輕鏈(即尿本周氏蛋白)>1.0g/24h;
3.無其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。
對于有條件的醫(yī)院應(yīng)進一步作下列檢查：
(1)免疫分型：用患者骨髓進行檢查，CD10、CD19、 CD20等B細胞標(biāo)記單抗、 CD38 、CD138漿細胞標(biāo)記單抗表達增高。
(2)細胞遺傳學(xué)檢查：多表現(xiàn)為14q+、del(14)、t(11;14);
(3)β2微球蛋白：血或尿中均可升高，為預(yù)后不良的因素。特別是血的含量，不受腎功能的影響。
(二)分型：
在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點可把本病分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等8種類型，其中以IgG型最常見，其次為IgA型。
(三)鑒別診斷：、
1.反應(yīng)性漿細胞增多癥：見于結(jié)核、傷寒、自身免疫病等，一般骨髓漿細胞不超過10%，且均為成熟漿細胞。
2.其他產(chǎn)生M蛋白的疾?。郝愿尾?、自身免疫病、惡性腫瘤如淋巴瘤等可產(chǎn)生少量M蛋白。
3.意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中漿細胞低于10%，無溶骨性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。M蛋白可多年無變化。約5%的患者最終發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。
4.骨轉(zhuǎn)移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺損周圍有骨密度增加，且血清堿性磷酸酶明顯升高。有原發(fā)病灶存在。
三.治療
(一)治療原則：無癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無須治療，定期隨訪;血或尿中M蛋白進行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者，必須治療。年齡小于70歲的患者，若條件允許盡量進行造血干細胞移植。
對于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指標(biāo)在一定時間內(nèi)趨于穩(wěn)定，進入平臺期，可給予免疫治療、動態(tài)觀察等。
(二)一般治療：
1.健康宣教：① 骨髓穿刺是診斷本病必不可少的檢查之一，骨穿對人體無傷害，高齡老年患者也可進行;②本病發(fā)展不如急性白血病兇猛，大部分患者經(jīng)有效治療病情可得到控制;③用于治療本病的化療方案比較溫和，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕微，大部分患者均能耐受;④該病若不及時診治，發(fā)展至嚴(yán)重骨病甚至截癱或尿毒癥，將會給患者及家屬帶來極大的痛苦及經(jīng)濟負擔(dān)。故家屬及患者應(yīng)配合醫(yī)護人員積極治療。
2. 一般治療：①無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動，有脊柱病變者應(yīng)限制活動量，以免發(fā)生壓縮性骨折。②適當(dāng)補充蛋白質(zhì)(有腎功能不全者應(yīng)低蛋白、高熱量飲食)、維生素、電解質(zhì)等。③化療期間及間歇期注意漱口和清洗會陰，防止口腔感染、會陰感染及肛周膿腫的出現(xiàn)。
(三)化學(xué)治療：
1.住院化療方案：馬法蘭和環(huán)磷酰胺對骨髓瘤細胞化療療效較好，但單藥療效不如聯(lián)合化療。馬法蘭常由腎臟排泄，且易損傷造血干細胞。故若有腎臟病變或準(zhǔn)備行造血干細胞移植者，應(yīng)盡量避免含此藥的方案。常用以下化療方案：
(1) VAD方案：V(長春新鹼)：0.4mg/d，靜注，第1~4天;A(阿霉素)9mg/m2.d，靜注，第1~4天;D(地塞米松)40mg/d，靜注或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每4周一療程。多用于治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤的治療，有效率達30%左右。由于此方案有腎臟病變也可應(yīng)用，不損傷造血干細胞，對初發(fā)骨髓瘤患者有效率達60%，故得到廣泛應(yīng)用。
(2) M2方案：長春新鹼1.2mg/m2，靜注，第1天;卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天;環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天;馬法蘭8mg/m2.d，口服，第1~4天;強的松20mg/m2.d，第1~14天。間歇5周重復(fù)1療程。初發(fā)骨髓瘤患者有效率達60-80%。
(3)MP方案：馬法蘭(M)5mg/m2.d，口服，第1~7天;強的松(P)40mg/m2.d，第1~7天。既往此方案被作為骨髓瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于強度較弱，僅用于年老體弱的患者。有效率達55-60%。
2.出院后的指導(dǎo)：
①最好居單間，注意房間消毒;②臥床，少活動;③戴口罩，少去公共場所;④適當(dāng)補鈣;⑤定期復(fù)查血常規(guī)和骨髓像，了解病情變化，并判斷療效。
3.門診治療方案：
(1)MP方案：用法同上。由于此方案組合簡單，毒性低，易于門診實施。
(2)口服反應(yīng)停：反應(yīng)停具有調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用，用于本病有效率30%左右。開始劑量為200 mg/d，漸加量，一般400-600 mg/d維持，最大用至800 mg/d。不能耐受大劑量者，可100-200 mg/d，也可取得較好療效。主要副作用為頭暈、便秘、手腳麻木等臨床表現(xiàn)?；颊呖砷T診用藥。
(3)三氧化二砷：具有促進凋亡和抗血管新生作用， 10mg靜脈點滴，每日一次，28天一療程。
(四)放射治療：主要用于孤立性和髓外漿細胞瘤的局部放療。
(五)免疫治療：
1.干擾素：α-干擾素能提高患者的化療完全緩解率，延長無病生存率。劑量為：300萬U，皮下注射，隔天一次。最好用半年以上。注射過程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀，口服解熱藥即可緩解。易于門診應(yīng)用。
2.白細胞介素-2或抗白細胞介素-6抗體：主要用于清除殘留病灶。
(六)造血干細胞移植：50歲以下患者應(yīng)積極進行造血干細胞移植;50-70歲應(yīng)酌情處理，原則上應(yīng)盡量進行造血干細胞移植;70歲以上不宜進行。
1.自體造血干細胞移植：為多發(fā)性骨髓瘤治療的一大進步，其療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療。且二次移植的療效更好?？尚凶泽w外周血干細胞移植，價格便宜，操作簡便，造血恢復(fù)快，已被廣泛采用。
2.異基因造血干細胞移植：是根治本病的唯一方法，但相關(guān)死亡率高，主要用于有合適供者的年輕患者。
(七)對癥處理：
1.抗感染：需選擇抗G+菌和抗G-菌的抗生素，同時注意真菌感染的可能。
2.糾正骨痛和高鈣：給予雙磷酸鹽90 mg/次靜脈點滴至少6小時，一月一次。腎功能不全者適當(dāng)減量。
3.腎功能不全的治療：應(yīng)低蛋白、高熱量飲食;避免感冒等感染;避免對腎有損害藥物的應(yīng)用;糾正便秘、高鈣等，盡早行透析治療。
四.病程和預(yù)后：
自然病程6-12月，經(jīng)有效化療后，中位生存期可達3年。死亡原因為感染、出血和腎功能不全。
預(yù)后與許多因素有關(guān)。病程晚期、腎功能不全、幼稚漿細胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平，CD56或CD138高表達、-13或13q-等均是預(yù)后不良的因素。
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