再生障礙性貧血與免疫功能紊亂的關系
血液內(nèi)科編輯
博禾醫(yī)生
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眾所周知，再生障礙性貧血是由多種原因引起的骨髓造血功能衰竭現(xiàn)象?；颊叩娜毎麥p少，威脅患者的生命。科學的護理工作有緩和的效果。下一位編輯介紹再生障礙性貧血病的信息。
1 免疫系統(tǒng)功能紊亂參與了造血干細胞的直接損傷
本世紀70年代,抗淋巴細胞球蛋白和/或環(huán)胞素A在臨床上用于再障患者的治療,取得了與骨髓移植同樣的臨床效果〔2〕,使人們認識到再障的發(fā)病與免疫學因素有關。以后的研究也證明，免疫損傷與再障發(fā)病有著密切的關系,并認為所有的免疫細胞及它們的可溶性產(chǎn)物都可能參與了對骨髓造血干細胞的損傷,尤其是T淋巴細胞亞群中的CD8+細胞。Maciejeuski〔3〕再障礙患者外周血液和骨髓存在大量細胞毒性t淋巴細胞，直接或間接參與骨髓干細胞損傷。CD8+淋巴細胞在再障礙的急性期間被激活，不僅能抑制自己和普通人的造血細胞克隆的形成，還能產(chǎn)生大量的γ-干擾素(IFN-γ)和腫瘤壞死因子β(TNF-β)等造血細胞抑制因子，這兩種淋巴因子在體外和體內(nèi)都能強烈抑制骨髓造血干細胞的增殖。1994年Nistico等〔5〕18例再障礙患者骨髓細胞中，發(fā)現(xiàn)γ-干擾素基因存在的14例高表現(xiàn)。其他類型的骨髓增生不良患者包括骨髓增生異常綜合征、低增生性白血病、化療引起的全血細胞減少等11例與普通人對照的20例骨髓細胞中，沒有擴大到γ-干擾素基因。骨髓細胞中γ-干擾素基因的高表現(xiàn)被認為是再障礙與其他骨髓增生不良癥的標志之一。進一步研究表明，再障礙患者骨髓細胞中γ-干擾素基因的高表現(xiàn)與臨床免疫抑制劑的治療效果密切相關。14例γ-干擾素基因表現(xiàn)高的患者經(jīng)免疫抑制劑治療后，取得良好的臨床效果，骨髓細胞中γ-干擾素基因表現(xiàn)比治療前明顯減少。在有些再障患者中,不僅T淋巴細胞參與了再障的發(fā)生,單核?巨噬細胞及產(chǎn)生抗體的B淋巴細胞也能夠抑制造血干細胞克隆的形成。在再障礙的發(fā)病學研究中，也有違反上述結(jié)論的實驗結(jié)果。例如，①正常的t淋巴細胞也能抑制骨髓干細胞的生長7，有些患者發(fā)現(xiàn)外周血液中的CTL無法抑制自己的骨髓造血干細胞的生長。②γ-干擾素在IL-3存在的條件下，不僅能抑制骨髓造血干細胞的生長，還能促進骨髓造血干細胞的增殖〔8〕。③產(chǎn)生抗體的b淋巴細胞參與再障礙的發(fā)生，患者血清應能抑制正常人骨髓造血干細胞的生長。相反，許多患者的血清可以刺激造血干細胞的生長。有些人認為再障礙患者不僅有免疫系統(tǒng)的激活，還有免疫系統(tǒng)的抑制。理由是①骨髓是造血器官，也是免疫器官。在造血功能衰竭的同時，免疫細胞的數(shù)量和質(zhì)量也受到影響，再障礙患者外周血和骨髓淋巴細胞相對上升，其絕對值仍在下降。②再障礙和白血病一樣，也是克隆性疾病。病毒感染、電離放射線和細胞毒性藥物引起的細胞損傷有兩種情況:一種是與細胞生長分化相關的癌基因的激活，促進細胞惡性增殖、分化障礙，促進白血病的發(fā)生，另一種是促進細胞生長分化的基因滅活，使細胞生長分化停滯，引起骨髓增殖不良。也就是說，再障礙患者中有潛在的病變細胞克隆。免疫監(jiān)測作為人體免疫系統(tǒng)的重要功能之一，應該識別并清除該病變克隆，但再障礙患者因免疫系統(tǒng)的不健全而無法實現(xiàn)，一部分慢性再障礙患者進化為MDS或白血病10。
2免疫功能紊亂可以促進造血干細胞的枯萎
細胞的枯萎和增殖是同一事物的兩個方面，在維持正常組織細胞數(shù)量平衡方面具有同等重要意義。Maciejewski等11再障礙患者骨髓中CD34+細胞的數(shù)量明顯低于正常人，克隆的形成能力也大幅度降低。Morley〔12〕再障礙患者骨髓細胞的DNA修復能力受到抑制，在免疫抑制劑治療后，這種修復抑制也無法恢復。在完整的細胞周期中，DNA損傷的修復在G1期完成，只要完成DNA損傷的修復，細胞就有可能進入s期，如果不能完成分裂的DNA損傷的修復，細胞就停滯在G1期，最后枯萎。Philport〔13〕通過流式細胞計研究發(fā)現(xiàn)，再障礙患者外周血液和骨髓CD34+細胞枯萎的數(shù)量明顯高于正常人，對枯萎感應因素的敏感性增加。在再障礙患者中，免疫功能的障礙可以通過以下方法誘發(fā)造血干細胞的枯萎:①直接誘發(fā)細胞的枯萎。再障礙患者中存在大量激活的CD8+T淋巴細胞及其發(fā)生的IFN-γ和LT，可直接誘發(fā)造血干細胞的凋亡(14)②細胞因子通過Fas抗原或IL-1β轉(zhuǎn)換酶(ICE)誘發(fā)細胞的凋亡。Fas抗原(CD95)是神經(jīng)生長因子受體/腫瘤壞死因子受體家庭的一員，其配體作用可以啟動細胞的凋亡8。正常的CD34+細胞幾乎沒有Fas抗原的表達,IFN-γ和LT可通過提高Fas抗原的表達而介導靶細胞的凋亡〔15〕，而IL-1β則可能通過IL-1β轉(zhuǎn)換酶(ICE)誘導細胞凋亡〔16〕。③通過一氧化氮(NO)導致造血干細胞枯萎。NO作為重要的細胞信息分子有雙重作用，一方面參與細胞之間的信息傳遞，另一方面參與目標細胞的損傷，引起DNA的斷裂和基因的突變，可以在體外誘導很多細胞的凋亡17。NO供應體可直接抑制正常人的骨髓或CD34+細胞的集成形成單位18。在再障患者中，高表達的IL-1,IFN-γ和TNF-β等造血抑制因子，能夠在許多細胞系中誘導一氧化氮聚合酶(NOS2)的合成〔19〕。NOS2一經(jīng)合成便可持續(xù)催化產(chǎn)生大量的一氧化氮(NO)，從而造成細胞毒性反應，誘發(fā)許多細胞的凋亡。由此不難看出,造血抑制因子通過Fas，ICE和NO介導的造血干細胞的凋亡，也許是再障發(fā)病的重要分子基礎。
3 免疫功能的紊亂參與骨髓造血微環(huán)境的缺陷
骨髓的造血微環(huán)境，包括微循環(huán)和基質(zhì)。骨髓造血活動與骨髓微環(huán)境有著密切的關系。正常的骨髓竇狀隙微循環(huán)和基質(zhì)細胞是骨髓細胞正常造血的必要條件。因此，骨髓微環(huán)境的缺陷必然會導致骨髓造血干細胞增生不良。骨髓基質(zhì)細胞包括網(wǎng)狀細胞、纖維細胞、脂肪細胞、內(nèi)皮細胞和巨食細胞等，可以產(chǎn)生多種造血因子，參與骨髓造血細胞的生長分化。再障礙患者中，骨髓基質(zhì)細胞有明顯異常。與普通人相比，在再障礙患者的骨髓中，巨食細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、顆粒細胞-巨食細胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL？2水平明顯上升，白細胞介素？1受體α拮抗劑（IL-1rα）水平明顯降低。臨床上，一些細胞因子可以作為再障礙患者的輔助治療，如重組的IL-1Rα、可溶性IL-1R、干細胞因子和造血成長因子，已經(jīng)進行了有益的嘗試。
再生障礙性貧血和免疫功能障礙的關系相信大家都知道。疾病的發(fā)生會降低患者的身體質(zhì)量，降低患者的免疫力。許多疾病有機會鉆空子，大家在生活中要注意自己的行為習慣。
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