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血液系統(tǒng)惡性腫瘤的分子靶向藥物主要是針對(duì)細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體。

(1)利妥昔單抗注射液(Rituximab)，商品名美羅華(Mabthera)。美羅華是第一個(gè)通過FDA批準(zhǔn)應(yīng)用并于1997年上市的單抗。

適應(yīng)證：該藥主要用于復(fù)發(fā)或難治性低度惡性和濾泡性B細(xì)胞NHL、侵襲性NHL、彌漫型大B細(xì)胞NHL，聯(lián)合短程化學(xué)治療可作為濾泡型NHL的一線治療方案。在自體造血干細(xì)胞移植中可作為移植前體內(nèi)凈化及清除移植后體內(nèi)殘存的淋巴瘤細(xì)胞。

劑量及用法：利妥昔單抗治療成人患者的推薦劑量為每周375mg/m2 ，靜脈給藥1次, 共4周，療程4周。在無菌條件下抽取需要?jiǎng)┝康睦孜魡慰梗幂斪b中的無菌、無致熱源的生理鹽水或5%葡萄糖稀釋到1~4g/L。第1次輸注時(shí)推薦的初始輸注速度為50mg/L，以后每30分鐘可增加50mg/L，最大輸注速度400mg/L。第2次以后輸注的開始速度為100mg/L，每30分鐘可增加100mg/L，最大輸注速度400mg/L。每次輸注利妥昔單抗30~60分鐘前可給予抗組織胺藥苯海拉明25mg肌內(nèi)注射，或腎上腺皮質(zhì)激素地塞米松10mg靜脈注射。

一項(xiàng)多中心、開放性、單組臨床研究評(píng)估了40例利妥昔單抗與CHOP方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松)聯(lián)合治療低度惡性或?yàn)V泡性B細(xì)胞NHL，緩解率為95%，其中CR為55%，持續(xù)緩解的中位時(shí)間達(dá)10.9個(gè)月,疾病無進(jìn)展的中位時(shí)間為13個(gè)月。高腫瘤負(fù)荷、淋巴結(jié)外病變或骨髓受累的患者同樣有效。

不良反應(yīng)：主要是細(xì)胞因子釋放綜合癥，一般為輕～中度, 且大多見于在首次滴注時(shí)，特別是開始輸注后的1~2小時(shí)。輸注綜合征有短暫的發(fā)熱、發(fā)冷、頭痛、惡心、無力等,一般可迅速恢復(fù)。其它有皮疹、腫瘤部位疼痛、低血壓、支氣管痙攣和心律不齊等[8]。

(2)CD20單抗+放射標(biāo)記：Bexxer(131I)、Zevalin(90Y)

Bexxar：化學(xué)名托西莫單抗Tositumaomab，由葛蘭素史克生產(chǎn)，是鼠源單抗，131I以Tositumaomab抗體為載體。靶點(diǎn)為CD-20抗原。適應(yīng)于Hodgkin 淋巴瘤(NHL)。美國FDA2003年6月批準(zhǔn)上市。作用機(jī)制：通過131I以Tositumaomab抗體為載體，與NHL癌變的B-淋巴細(xì)胞表面特有白蛋白CD-20結(jié)合。131I殺死癌細(xì)胞。劑型為針劑。

Bexxar用于治療初治低度惡性淋巴瘤,有效率達(dá) 97%, CR率 63 %(48/68), 3年 PFS 68%。血液系統(tǒng)毒性輕微。

Kaminski等報(bào)道,116例沒有骨髓侵犯的淋巴瘤患者接受131I 抗B1抗體治療的情況。首先,患者接受 450mg/m2非標(biāo)記抗B1抗體,接著輸注 35mg 131I抗B1抗體作為示蹤劑,于第2周全身γ照相確定其代謝率和排泄率。根據(jù)劑量測(cè)定結(jié)果,于第7天、第14天輸入同等劑量的抗體,螯合的131I的劑量增大到全身射線受量75cGy(100～150mCi)。該組病例最后療效為ORR 78%,CR 46%。主要毒性為劑量限制性骨髓抑制,在 4～6周后仍可以觀察到Ⅳ度粒細(xì)胞減少。其它毒性輕微,包括低熱、寒戰(zhàn)、疲乏和惡心。Kaminski等用同樣方案治療34例初治低度惡性NHL患者,ORR100%,CR56%,但出現(xiàn) 33%HAMA發(fā)生率。Harwood等的研究工作中，25例可評(píng)價(jià)患者，應(yīng)用Bexxar3月有效期為76%(其CR32%，PR44%)，6月有效率為58%(其中CR40%，PR18%)，12月有效率為37%(其中CR31%，PR6%)。

澤娃靈(Zevalin，Ibritnmomab), 是以Ibritnmomab抗體為載體，運(yùn)載放射同位素90Y，靶點(diǎn)是CD-20抗體，與NHL癌變的B-淋巴細(xì)胞表面的CD-20抗原結(jié)合，殺死癌細(xì)胞。FDA2002年批準(zhǔn)上市。

盡管美羅華現(xiàn)已成為治療淋巴瘤不可或缺的藥物，但單藥對(duì)低度惡性淋巴瘤的有效率僅在50%左右，治療侵襲性NHL有效率僅為30%。由于淋巴瘤對(duì)放射線治療敏感，故以單抗作為放射性同位素的載體，射線可以選擇性地聚集于腫瘤組織，而對(duì)正常組織不產(chǎn)生嚴(yán)重破壞作用。由于“旁觀者效應(yīng)”的存在，射線可以殺傷抗體無法到達(dá)的腫瘤內(nèi)部以及抗原表達(dá)缺乏的腫瘤細(xì)胞。Zevalin主要通過腎臟排泄, 90Y-Zevalin在血液內(nèi)的平均有效半率期為30h,7天后約7.2%的注射劑量通過腎臟排泄。

適應(yīng)證：主要用于常規(guī)治療無效或復(fù)發(fā)，以及美羅華治療失敗的濾泡型或低度惡性B細(xì)胞NHL。

給藥方法：治療的第一天給予未標(biāo)記的裸抗體美羅華250mg/m2，以清除外周血中的B細(xì)胞，以提高同位素標(biāo)記抗體的腫瘤靶向性。在第八天再給予未標(biāo)記的裸抗體美羅華250mg/m2，隨后給予治療劑量的Zevalin。血小板10萬~15萬/mm3，給藥劑量為0.3mCi/kg。劑量分布監(jiān)測(cè)顯示，腫瘤組織較正常組織放射劑量高850倍。

Witzig等報(bào)道用Zevalin治療 51例患者,總有效率 (ORR) 67%,其中完全緩解 (CR)26%。而在腫瘤負(fù)荷較重的患者(腫瘤直徑≥7cm)則降為41%，充分說明了瘤內(nèi)壓力對(duì)療效的影響。在低度惡性NHL,其ORR高達(dá)82%(CR26%),而且比較Zevalin聯(lián)合Rituximab與單用Rituximab的作用后,顯示前者有更高的ORR(80%對(duì)44%,P