腦淋巴瘤（原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤）
血液內(nèi)科編輯
博禾醫(yī)生
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博禾醫(yī)生
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院腫瘤放療科 王連聰 主任醫(yī)師
概況：腦淋巴瘤（又稱原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL））是一種罕見的惡性腫瘤，特指原發(fā)于腦、軟腦膜、脊髓或眼球的惡性淋巴瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的3%。腦淋巴瘤近年來發(fā)病率正趨于緩慢上升趨勢，據(jù)稱人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是腦淋巴瘤發(fā)病的主要危險因素。腦淋巴瘤的主要病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），約占90%。腦淋巴瘤好發(fā)于50∽60歲左右的老年人，約半數(shù)患者發(fā)病時出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀，約1/3的患者伴發(fā)有顱壓增高表現(xiàn)，或伴癲癇發(fā)作。少數(shù)患者患有眼部位置或脊髓位置，并產(chǎn)生相應(yīng)的眼部癥狀或脊髓壓迫癥狀。與原始中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他惡性腫瘤相比，腦淋巴瘤對放射治療和化療有敏感性，但長期生存率明顯低于其他原始淋巴結(jié)以外的惡性淋巴瘤。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院放療科王連聰
腦淋巴瘤診斷:
腦淋巴瘤影像學(xué)具有一定的特征性，腫瘤病灶通常位于大腦深處，多發(fā)性，但診斷時必須與多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病腦膠質(zhì)瘤鑒定。腦淋巴瘤診斷的確立必須依靠病理學(xué)而不是單一的影像學(xué)診斷。診斷腦淋巴瘤依賴于病理組織學(xué)的診斷，主要是立體定向腫瘤病灶穿刺活檢。腫瘤病灶原發(fā)于眼睛和腦脊液(CSF)時，可以通過眼眶腫塊活檢術(shù)和CSF細胞學(xué)確立診斷的腰部穿CSF細胞學(xué)檢查應(yīng)在手術(shù)前后一周進行，以免出現(xiàn)假陽性結(jié)果?；颊哂屑顾璋Y狀時，必須進行全脊髓磁共振成像(MRI)檢查。PET/CT檢查可發(fā)現(xiàn)中樞和全身病灶，有助于排除周圍淋巴結(jié)腫大或其他結(jié)外病灶。
腦淋巴瘤治療前評價
腦淋巴瘤治療前應(yīng)進行全面基礎(chǔ)檢查評價。為了確立腦淋巴瘤的診斷，必須排除周圍淋巴結(jié)腫大和其他結(jié)外的病灶，特別是老年男性，必須檢查睪丸是否有隱藏的病灶，排除睪丸原發(fā)的惡性淋巴瘤牽累中樞神經(jīng)系統(tǒng)。診斷為腦淋巴瘤，隱藏全身病灶的發(fā)生率約為8%。腰部檢查腦脊液(CSF)蛋白質(zhì)含量為預(yù)后相關(guān)指標，蛋白質(zhì)濃度高者預(yù)后差。應(yīng)用裂隙燈進行眼科檢查，包括擴瞳孔眼底檢查，可除外玻璃體、視網(wǎng)膜或視神經(jīng)累及。治療前應(yīng)評估患者認知功能，便于與治療后對比及隨訪，確定治療對神經(jīng)認知功能的影響。準備接受大量MTX者的肌酐清除率>50~60ml/min。所有患者應(yīng)檢測HIV。
腦淋巴瘤治療
腦淋巴瘤治療主要包括激素治療、化療和放射治療。腦淋巴瘤對激素治療比較敏感，腦淋巴瘤經(jīng)過激素治療后，腫瘤部分退縮，水腫減輕，癥狀緩解，但單純激素治療的療效不能持久。尚未獲得病理組織學(xué)診斷的腦淋巴瘤患者應(yīng)暫緩激素的使用，因為激素可以溶解淋巴細胞，導(dǎo)致病理診斷困難。
手術(shù)切除不是主要的治療手段，腫瘤病灶通常位于大腦深處浸潤性生長，多發(fā)性，可累及軟腦膜和眼睛，手術(shù)不能完全切除病灶，術(shù)后即使暫時緩解，也會立即復(fù)發(fā)，簡單的手術(shù)治療者的生存率只有1~4個月
放射治療是腦淋巴瘤治療的主要手段，基于腦淋巴瘤通常是多發(fā)病灶，傳統(tǒng)治療方法是全顱放射治療，最近緩解率高(約90%)，但緩解期短，一般在幾個月后復(fù)發(fā)。單純放療人員中位存活期為12~18個月，5年OS率為18%~35%。根據(jù)長期跟蹤的結(jié)果，全顱放射治療產(chǎn)生的神經(jīng)毒性部分抵消了治療的利益，特別是對于年齡>60歲的老年P(guān)CNSL患者，全顱放射治療沒有利益。德國隨機iiii期研究(初治患者551例)隨機分為化學(xué)療法聯(lián)合放射線治療組和單純化學(xué)療法組，其中318例依據(jù)治療方案，化學(xué)療法方案為MTX(4g/m2)，然后聯(lián)合IFO(1.5g/m2)放射線治療劑量為45分鐘Gy未接受放射線治療者未達到CR就接受Ara-c治療的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合放射線治療組和單純化學(xué)療組的中位OS期分別為32.4個月和37.1個月(P=0.71個月，HR=1.06)，中位PFS期分別為18.3個月和14個月。放射治療組治療相關(guān)神經(jīng)毒性的比例高(49%對26%)，PFS的利益有可能因長期神經(jīng)毒性而下降。研究結(jié)果未達到研究設(shè)計HR=0.9的假設(shè)。近年來，作者探索應(yīng)用全腦強化放射治療(IMRT)增量技術(shù)+替莫唑胺口服化療腦淋巴瘤，初步結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的單純?nèi)B放射治療相比，全腦增量強化放射治療+替莫唑胺在局部緩解率和生存期間具有明顯優(yōu)勢。
化療雖然有些化療方案有效，但是由于血腦屏障的阻斷作用，很多化療藥物難以通過血腦屏障形成有效作用的藥物濃度。傳統(tǒng)用于惡性淋巴瘤治療的藥物多不能透過血腦屏障，對腦淋巴瘤無效，主要有效藥物為大量甲氨蝶呤(MTX)?，F(xiàn)在唯一知道的大量MTX可以通過血腦屏障，很多臨床試驗證明大量MTX+環(huán)磷酰胺(CF)的救治可以提高腦淋巴瘤的緩和率，療效持續(xù)，是目前方案廣泛認可的腦淋巴瘤標準化療方案，大量MTX最常用的劑量是3~3.5值得注意的是，在應(yīng)用大量MTX時，必須監(jiān)測患者的血液濃度，以便更準確地給予CF救援，避免嚴重的毒性。IELSG報告的ii期隨機臨床研究證明，大量MTX(3.5g/m2)與大量糖苷聯(lián)合治療PCNSL優(yōu)于大量MTX單藥治療，單藥組和聯(lián)合組完全緩和(CR)率分別為18%和46%(P=0.005)，有效率為40%和69%(P=0.009)，3年無失敗的生存(FFS)率分別為21%和38%(P=0.01)，3年的OS率分別為32%和46%(P=0.07)，但聯(lián)合組患者血液毒性大于單藥組。腦淋巴瘤很少見，開展隨機臨床試驗十分艱難。因此，大量MTX與哪種化療藥物聯(lián)合治療效果最好還不清楚。其他藥物包括異環(huán)磷酰胺塞替氨、亞硝脲類、替唑胺等。目標藥物美羅華治療b細胞淋巴瘤的價值得證實，但由于血腦屏障的存在，還沒有證明可以用于腦淋巴瘤的治療。
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